Las vacunas han protegido de forma fiable y asequible a las personas contra enfermedades en todo el mundo durante siglos. Sin embargo, hasta la pandemia de COVID-19 el desarrollo de vacunas seguía siendo un proceso largo e idiosincrásico. Tradicionalmente, los investigadores tenían que adaptar los procesos y las instalaciones de fabricación para cada vacuna candidata, y el conocimiento científico adquirido con una vacuna a menudo no era directamente transferible a otra.
Pero las vacunas de ARNm contra el COVID-19 aportaron un nuevo enfoque al desarrollo de vacunas que tiene implicaciones de gran alcance sobre cómo los investigadores fabrican medicamentos para tratar muchas otras enfermedades.
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Soy bioquímico y mi laboratorio en la Facultad de Medicina Chan de la UMass se centra en desarrollar mejores formas de utilizar el ARNm como fármaco. Aunque existen muchas posibilidades sobre los tratamientos que los investigadores pueden utilizar con el ARNm, persisten algunas limitaciones importantes. Comprender mejor cómo los medicamentos basados en ARNm interactúan con el sistema inmunológico y cómo se degradan en las células humanas puede ayudar a generar tratamientos seguros, duraderos y eficaces para una amplia gama de enfermedades.
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Algunos conceptos básicos
El ARN mensajero, o ARNm, está formado por cuatro bloques de construcción denominados por las letras A, C, G y U. La secuencia de letras en una molécula de ARNm transmite información genética que dirige cómo se produce una proteína.
Un fármaco de ARNm consta de dos componentes esenciales: moléculas de ARNm, que codifican las proteínas deseadas, y las moléculas de lípidos (como los fosfolípidos y el colesterol) que las encapsulan. Estas nanopartículas de ARNm-lípidos, o LNP, son pequeñas esferas de unos 100 nanómetros de diámetro que protegen el ARNm de la degradación y facilitan su llegada a las células diana.
Una vez dentro de las células, las moléculas de ARNm instruyen a la maquinaria celular para que produzca la proteína objetivo necesaria para lograr el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el ARNm de las vacunas contra la COVID-19 de Pfizer-BioNTech y Moderna dirige a las células a producir una versión inofensiva de la proteína de pico del virus que entrena al sistema inmunológico para reconocer y prepararse mejor para una posible infección.
Desde la perspectiva del desarrollo de fármacos, los fármacos de ARNm ofrecen ventajas significativas sobre los fármacos tradicionales porque son fácilmente programables. Se pueden producir cientos de libras de ARNm a partir de plantillas de ADN fácilmente disponibles, de modo que producir un fármaco de ARNm diferente es tan simple como cambiar las plantillas de ADN correspondientes.
Más importante aún, diferentes fármacos de ARNm producidos mediante el mismo conjunto de métodos tendrán propiedades similares. Llegarán a los mismos tejidos, desencadenarán niveles similares de respuestas inmunes y se degradarán de manera similar. Esta previsibilidad reduce significativamente los riesgos de desarrollo y los costos financieros del desarrollo de medicamentos de ARNm.
Comprender mejor cómo los medicamentos basados en ARNm interactúan con el sistema inmunológico y cómo se degradan en las células ayudará a generar tratamientos seguros, duraderos y eficaces para varias enfermedades
Algunos temas pendientes
Aunque el ARNm tiene el potencial de transformar el desarrollo de fármacos para diversos fines médicos, se requiere una cuidadosa consideración para identificar objetivos que se alineen con los puntos fuertes de la tecnología.
Por ejemplo, debido a que actualmente existe un límite en cuanto a la duración del ARNm en el cuerpo, los tratamientos que necesitan que una proteína esté presente solo durante un corto período de tiempo para lograr un efecto terapéutico duradero son ideales. Un ejemplo prometedor en desarrollo es el uso de ARNm que codifica las proteínas de edición de genes CRISPR-Cas9 para eliminar genes que causan enfermedades específicas.
Los investigadores están explorando esta estrategia para desarrollar un tratamiento de dosis única para la amiloidosis hereditaria por transtiretina, una enfermedad genética rara causada por la acumulación de proteínas mal plegadas en el corazón y los nervios. Esta enfermedad es un objetivo ideal para la terapia génica CRISPR basada en ARNm porque la proteína objetivo es producida por el hígado. Debido a que la mayoría de los medicamentos pasan a través del hígado, esto facilita la entrega del ARNm CRISPR-Cas9 a su objetivo. En los próximos años, una nueva generación de terapias de edición del genoma basadas en ARNm más precisas entrará en ensayos clínicos.
Para los tratamientos que necesitan que una proteína específica esté presente en el cuerpo durante largos períodos de tiempo o que necesitan provocar poca o ninguna reacción inmune, se necesitan más avances en la tecnología del ARNm para extender la vida media del ARNm y eliminar los contaminantes que activan el sistema inmunológico. Los nuevos desarrollos notables en estas áreas incluyen el uso de algoritmos computacionales para optimizar secuencias de ARNm de manera que mejoren su estabilidad y la ingeniería de ARN polimerasas que introducen menos productos secundarios que puedan causar una respuesta inmune.
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Otros avances tienen el potencial de permitir una nueva generación de terapias de ARNm seguras, duraderas y eficaces para aplicaciones más allá de las vacunas.
* Profesor asistente de ciencias biomédicas, Facultad de Medicina UMass Chan.
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